En el Renacimiento pasaron por la Catedral relevantes maestros de capilla. En 1497 ocupó dicho puesto y el de cantor Giraldin Bucher, natural de Gascuña, cuyo apellido fue transformándose, al establecerse en Ciudad Rodrigo y casarse con una noble dama mirobrigense, en Buxer, Buxel y Bujel. Entre sus discípulos destacó su hijo Diego Bujel, autor de un libro de himnos que regaló a la Catedral y que se ha perdido. Casó también con una dama de la nobleza de la ciudad, perteneciente a la familia de los Águila. A su vez, este último tuvo un hijo llamado Diego Bujel II, también maestro de capilla.

Discípulo del anterior fue Juan Cepa, natural de Descargamaría, que fue maestro de Capilla de Málaga y Ciudad Rodrigo, donde murió. Proveniente de Plasencia, ocupó la plaza de maestro de capilla el abulense Maestro Zuñeda. En 1574 vino el compositor Juan Navarro, natural de Marchena, destacado discípulo de Cristóbal de Morales. Le siguió Alonso de Velasco, que fue antes maestro de capilla de Santiago. Posteriormente el zamorano Alonso de Tejada (1557–1628), que después fue maestro de capilla de Toledo y Burgos.

Pero el más importante maestro de capilla de nuestra Catedral fue el discípulo de Juan Navarro y de Diego Bujel II, el gran polifonista Juan Esquivel de Barahona. Natural de Ciudad Rodrigo (1565–1613), publicó una importantísima obra de misas y motetes. Fue maestro de capilla en la catedral de Salamanca en 1608 y en la de Ciudad Rodrigo, de 1611 a 1613.

En la relación de organistas hubo en aquel tiempo eminentes maestros. Se distinguen: Los Valderas, padre e hijo; Hernán Ruiz de Segura, Alonso Gómez y Pedro de Argüello.

En tiempos modernos destacamos:

El mirobrigense Dámaso Ledesma Hernández (1866–1928). Se ordenó sacerdote en el Seminario San Cayetano, donde también se formó musicalmente y a su vez fue profesor y director de la Capilla. Organista de la Catedral de Ciudad Rodrigo y de la de Salamanca. Su gran obra fue la recopilación de canciones populares salmantinas por casi toda la provincia, siendo uno de los folcloristas pioneros en España. En 1907 publicó Folklore o Cancionero Salmantino, trabajo que le valió el primer premio de la Real Academia de Bellas Artes de San Fernando y hoy es obra de referencia de cualquier estudioso de la música tradicional. A su muerte dejó un impresionante archivo (hoy desgraciadamente inédito), donde se hallaban otro cancionero y multitud de recopilaciones y estudios, así como un número considerable de armonizaciones de temas populares y composiciones para diferentes instrumentos y para orquesta, incluida una zarzuela.

Cándido Ledesma Santos (Ciudad Rodrigo, 1884–1953), sobrino del anterior, también ocupó en nuestra Catedral los cargos de Organista y de Maestro de Capilla. Recopiló y reunió una importante colección de manuscritos musicales de los siglos XVIII y XIX, hoy propiedad del Archivo de Música de la Catedral de Ciudad Rodrigo, de los que destacan importantes obras del relevante compositor José Lidón (Béjar, 1748 – Madrid, 1827). Cándido Ledesma ejerció como profesor de Música en el Seminario mirobrigense de San Cayetano, formando a diferentes músicos, entre los que destacan Serafín Carballo Vegas (El Sahúgo, 1922), Miguel Alonso Gómez (Villarrín de Campos, 1925–Bilbao, 2002) y José González Méndez (Sobradillo, 1932).

Luis Prieto García (Ciudad Rodrigo, 1901–Las Palmas, 1974). Se inició con éxito como concertista de piano. En 1925 viajó a Las Palmas para dar dos conciertos y se estableció en aquella ciudad, donde fue profesor y director del Conservatorio de Música, director de la Coral Polifónica y fundador y director de la Orquesta Filarmónica. Destacan sus composiciones basadas en canciones tradicionales de las Islas Canarias.
Por sus importantes investigaciones y publicaciones, en la actualidad destacamos a Pilar Magadán Chao, en la música tradicional, y a Francisco Rodilla en la vida y en la obra de Juan Esquivel.