El cardenal don Francisco Pacheco de Toledo, primer arzobispo de Burgos y miembro de una de las familias más ilustres de ciudad Rodrigo, dispuso en su testamento la realización de este magnífico edificio,postherreriaro, al lado de lo que fuera la casa de sus padres, hoy desaparecida, y en cuyo solar se levanta desde mediados del s. XIX la Plaza del Buen Alcalde. 

La capilla, iniciada hacia 1588, años después del óbito del cardenal, acaecido en 1579,  fue trazada por Juan de Valencia, discípulo de Juan Bautista de Toledo y seguidor de Juan de Herrera. Tras la muerte en 1591 del arquitecto proyectista, la dirección de la obra recayó hasta 1600, fecha de su desaparición, en uno de los arquitectos clasicistas más importante del último tercio del s. XVI, Juan de Ribero Rada. A partir de ese momento la construcción sufrirá un importante parón; su inauguración se retrasa hasta 1685.

Levantada en una perfecta sillería, dibuja planta de cruz latina, con capillas a los lados de la mayor, a la que se accede subiendo una amplia escalinata -detalle muy escurialense-, crucero y una sola nave dividida en cuatro tramos,  con tribuna en el de los pies. En el lado del evangelio se adosó un cuerpo ocupado por la sacristía y la vivienda del capellán mayor. al exterior destaca la cúpula anillada, reconstruida en 1889 tras la explosión en 1818 del polvorín que aquí se albergó durante la guerra de la Independencia. Fue restaurada y cubierta con placas de cobre en 1995.

El interior, de una gran pureza arquitectónica, se anima con pilastras binarias jónicas que enmarcan las capillas de los muros de la nave. El crucero aparece dominado por una espectacular cúpula sobre pechinas. Sobresale el conjunto de los tres retablos de nogal fueron labrados hacia 1630 por Alonso de Balbás, especialmente el mayor, en el que además adquiere un gran protagonismo su espectacular tabernáculo. Flanquean esta pieza dos buenas pinturas, la del Bautismo de Cristo, obra de alrededor de 1600, y la de Santiago en la Batalla de Clavijo, pintada en 1649 por Francisco Camilo.

En el segundo piso del retablo aparece un cuadro de San Andrés, bajo cuya advocación puso el cardenal Pacheco su capilla, flanqueado por otros de San Pedro y San Pablo, pintados estos dos últimos en Roma en 1892 por Vidal González Arenal. Por último, en el ático brilla un buen Calvario escultórico, de finales del s.XVI, de posible hechura italiana.

Una de las capillas que flanquea la mayor, en el lado del evangelio, utilizada en su origen como relicario, la convirtió en el s.XX, el XVII marqués de Cerralbo, don Enrique de Aguilera y Gamboa, en panteón familiar. Fallecido éste en 1922, adorna el espléndido sepulcro su estatua orante labrada en mármol por Mariano Benlliure en 1925.

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